Aucun texte ne mentionne le lieu ni la date de sa rencontre avec Hadrien.
Selon toute vraisemblance, elle a lieu à l'hiver 123 ou au printemps 124, lors de la visite de l'empereur à Claudiopolis. Il devient alors le favori d'Hadrien.
Sa présence dans l'entourage impérial n'est mentionnée officiellement qu'en 130, lors du voyage d'Hadrien en Égypte. En octobre 130, il trouve la mort noyé dans le Nil, dans la région d'Hermopolis dans des circonstances restées mystérieuses. Plusieurs explications sont avancées dès l'Antiquité. Hadrien lui-même évoque un simple accident, mais plusieurs auteurs y voient un sacrifice rituel où Antinoüs aurait servi de victime volontaire, soit pour prolonger les jours d'Hadrien, soit pour des pratiques divinatoires. Hadrien est très affecté par la mort de son favori. De leur côté, les Égyptiens divinisent le jeune homme : ils voient dans les noyés du Nil les serviteurs d'Osiris. Une ville est même fondée sur le fleuve, Antinoupolis.
Hadrien encourage le développement de la nouvelle religion en multipliant les œuvres d'art à l'effigie du jeune homme. Les Grecs reconnaissent également en Antinoüs un avatar d'Hermès. En 131-132 sont fondés les Antinoeia, jeux réservés aux éphèbes mêlant épreuves gymniques et concours musicaux.
Son nom est donné à une constellation formée de cinq étoiles de l'actuelle constellation de l'Aigle. À Rome, le culte finit aussi par s'implanter. Ce sera le dernier grand culte introduit avant l'arrivée du christianisme. Dernier culte de l'amour.